8月15日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心、化学生物协同物质创制全国重点实验室、张江高等研究院入驻科学家李健副教授团队与海军军医大学、中国医学科学院药用植物研究所张卫东教授/王金鑫副教授团队合作，在《Science》上发表了一项突破性研究成果，题为：“Artificial farnesol epoxidase enables a concise synthesis of meroterpenoids”。 该研究通过定向进化改造P450_BM3，获得可高效选择性催化法尼醇中部烯烃环氧化的人工酶EPO6，并在克级规模保持优异对映（94% ee）与区域选择性（93% r.s.）。研究团队将该酶催化技术与发散性化学合成手段结合，可将11种重要天然药物的合成步骤缩短50%-74%，为高效制备免疫抑制剂、抗肿瘤活性天然产物了提供一条最简洁的发散式合成路线。

法尼醇（Farnesol）是合成萜类天然产物的重要原料，但其分子中部C6–C7双键因位阻大且缺乏活化基团，长期无法实现高精度的选择性环氧化。该团队基于自建酶库筛选获得起始催化剂 EPO1，并通过对EPO15 轮饱和突变的定向进化，迭代获得具有高度精准性的“分子剪刀”——EPO6。EPO6 可对法尼醇的中部双键实现 93% 的区域选择性与 94% 的对映选择性，显著优于既有化学催化（43% 区域选择性、10% 对映选择性），利用该生物催化剂，团队成功制备了10克量级手性环氧中间体。该成果一举完成了法尼醇分子内最惰性双键的高选择性官能化，使研究者得以进一步利用其余双键的较高反应性，高效、简洁地构筑多种合成中间体。在此基础上，团队验证了 三甲基硅（TMS） 促进的中—尾端多烯串联环化策略，有效解决了大位阻侧链带来的环化组装能垒问题。据此合成了 11 种杂萜类天然产物，相较于传统合成路线的最长线性步骤数（LLS）最多可缩短 74%。其中，Emindole DA 为首次全合成，Emindole SA 实现 6 步合成，；Subglutinol B 仅用 9 步即可完成全合成，显著少于以往文献报道的 14–25 步。

本工作推动了化学生物协同的天然产物与药物合成范式转变——由以往对天然或既有酶催化剂的依赖和简单改造，迈向由合成化学家根据合成策略需求精准设计与优化理想生物催化剂的新阶段。

变革性分子前沿科学中心、张江高等研究院入驻科学家李健副教授和海军军医大学、中国医学科学院药用植物研究所张卫东教授为该论文共同通讯作者。上海交通大学访问学者、海军军医大学副教授王金鑫与革性分子前沿科学中心博士生殷允鹏为论文第一作者。革性分子前沿科学中心博士生张权也为这项研究的完成做出了重要贡献。本研究受到了上海市市级科技重大专项、两项国家重点研发计划的资助（批准号：2022YFC3502000；2023YFA1506700）、两项国家自然科学基金面上项目的资助（批准号：82430119；82141203）、中央高校基本科研业务费专项资金（批准号：23X010301599；24X010301678）和中国医学科学院创新工程项目的支持的资助。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt2096