近日，上海交通大学生命科学技术学院、张江高等研究院合成科学创新研究中心，中国科学院上海有机化学研究所刘文研究团队在《Nature Communications》发表题为“Molecular chaperone-like TIGR04500 family proteins guide graspetide biosynthesis”的研究论文。该研究揭示了TIGR04500家族蛋白在核糖体合成及翻译后修饰肽（RiPPs）生物合成中的重要作用，阐明了一种分子伴侣样蛋白辅助酶催化的新机制，为新型肽类天然产物的发现与生物合成研究提供了新思路。 核糖体合成及翻译后修饰肽（RiPPs）是一类结构多样、具有重要生物活性的天然产物。刘文课题组长期致力于核糖体肽来源天然产物的生物合成研究，近期在细菌环肽的基因组挖掘和成环机制解析方面开展了大量工作（Nat. Chem. 2026, 18, 152–163; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 15847−15858; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202308733; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 7040–7047; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4431-4438; Cell Chem. Biol. 2021, 28, 675-685; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 13790–13797; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8454–8463.）。RiPPs家族中，Graspetides以ATP-grasp酶催化形成的大环酯键或酰胺键为主要结构特征。此前研究主要揭示了ATP-grasp酶直接识别前体肽并催化其修饰的机制，而辅助蛋白参与底物识别和催化调控的作用尚不明确。

研究团队通过基因组挖掘、蛋白质结构预测及生化实验，发现此前功能未知的TIGR04500家族蛋白能够作为非催化辅助蛋白参与graspetide生物合成。以来源于Rhodococcus sp. RD6.2的生物合成基因簇为研究对象，团队证实TIGR04500家族蛋白RrdC与ATP-grasp酶RrdB形成催化复合物，共同完成前体肽的环化修饰，并通过高分辨质谱和核磁共振技术解析了新型双环肽产物rhodococidin的化学结构。

进一步结合AlphaFold3结构预测、定点突变及生化分析，研究团队阐明了RrdC的作用机制：其独特的N端结构域负责招募ATP-grasp酶RrdB，而中央多螺旋结构域则识别前体肽的前导序列，协助将底物定位至催化活性中心，从而实现高效、选择性的翻译后修饰。值得注意的是，RrdC与经典分子伴侣Trigger factor和SurA具有相似的结构特征，提示天然产物生物合成可能利用分子伴侣样结构模块实现底物识别。

此外，研究团队通过进一步的基因组挖掘，在羊毛硫肽、ranthipeptides、spliceotides及硫酰胺肽等多类RiPPs的潜在生物合成途径中发现了类似蛋白，提示这一分子伴侣样辅助机制可能具有更广泛的生物学意义。

该研究拓展了对RiPPs生物合成过程中非催化辅助蛋白功能的认识，为理解酶催化的底物识别与选择性调控机制，以及发掘新型肽类天然产物提供了新的研究方向。

上海交通大学为第一完成单位，该工作得到国家自然科学基金和上海市科委的经费支持。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78618-2