近日，上海交通大学张江高等研究院合成科学创新研究中心邱惠斌教授（化学化工学院）联合浙江理工大学沈程硕特聘副教授以Helicity-modulated remote C-H functionalization为题，在《Science Advances》杂志发表最新研究成果：螺旋性调控的远程C-H功能化。

C-H键的选择性功能化是修饰芳烃的重要方法。经典的SEAr反应和Friedel-Crafts反应是芳烃功能化常用方法，定位基团辅助的过渡金属催化C-H活化也是近年来实现C-H功能化的重要手段。自Ackermann课题组首次报道了在过渡金属钌催化下得到芳烃的间位烷基化产物后，远程C-H功能化得到了巨大的发展。Kanai课题组利用催化剂和底物之间的氢键控制了C-H功能化的区域选择性，实现了远程的C-H键硼化反应。余金权课题组发展了双功能模板法实现了杂环芳烃远程C-H烯基化。Maiti课题组利用双功能模板法研究了稠合杂环芳烃的选择性远程C-H功能化。稠环芳烃（PAHs）具有延展的π共轭体系而且还具有多个相似的sp2杂化C-H键，因此实现稠环芳烃的选择性远程C-H功能化是比较困难的。特别是，选择性实现低对称结构的非平面稠环芳烃的C-H键功能化更加具有挑战性。

研究人员发展了一种在非平面螺旋稠环芳烃体系中通过螺旋调控的远程C-H功能化方法。该方法不需要过渡金属催化剂以及模板为辅助，在温和的反应条件下，通过电化学方法来活化非平面的螺烯底物进而直接在骨架碳环上实现精准的烷氧基取代反应。研究发现，在该功能化过程中螺烯骨架端环上的一位氢（HA1）作为导向基团，通过形成独特的“回联”结构来促进远程C-H烷氧基化。另外，当HA1被甲基或苯基取代时，这些取代基上的脂肪氢或者芳香氢同样可以形成类似的“回联”结构来导向精准的远程C-H功能化(图1B)。

图1. 芳烃的远程C-H功能化方法。

研究人员首先对醇进行研究，发现一级醇、二级醇及三级醇都可以通过该电化学方法引入到螺烯骨架的E1位点。环己醇，苄醇以及功能性的乙二醇，溴代乙醇也都可以用于螺烯的烷氧基化（图2A）。对取代螺烯的研究发现，非对称的单取代螺烯，如2-甲基[6]螺烯，2-溴[6]螺烯，氮杂六螺烯的烷氧基取代反应可以发生在B2位点或E1位点，而且两个位点上烷氧基化的选择性没有明显差异(图2B)。噻吩六螺烯的烷氧基化反应发生在E1位点(图2C)。

图2.螺烯电化学C-H功能化的底物拓展。

随后研究人员对长螺烯进行了考察，发现[7]螺烯，[8]螺烯，[9]螺烯的产物也均是E1位点的取代产物（图3A）。显然，该电化学烷氧基化的优异选择性并不是由于电性或者位阻效应产生的，因为在这些螺烯结构中并没有影响电性的元素或大位阻的取代基团。对单晶结构进行分析，发现螺烯环上的1位氢即HA1至关重要。尽管A1和E1距离较远，但是从空间结构上看，螺烯的螺旋结构创造了一个独特的“回联”效应使得A1和E1在空间上足够接近，进而由此影响其功能化。另外，研究人员还合成了1,14-二甲基[5]螺烯、1,16-二甲基[6]螺烯以及1,16-二苯基[6]螺烯，发现双甲基取代螺烯均是在D1位点发生烷氧化，而双苯基取代六螺烯的烷氧基化位点则是C1（图3B）。研究发现,甲基氢和苯基氢通过形成新的类似“回联”效应来导向C-H功能化。对于没有“回联”氢的1,16-二氟[6]螺烯，其C-H功能化的选择性明显变差（图3C）。

图3.螺旋调控的氢导向电化学选择性功能化。

研究人员通过控制实验以及理论计算对反应机理进行了探究，发现在反应过程中6H（六螺烯）首先在阳极被氧化为阳离子自由基6H•+，随后6H•+吸引一分子的甲醇形成[6H••MeOH]•+络合物并将其锚定在螺烯结构的凹槽里。此时，甲醇分子中的氧与HA1之间的距离为2.19Å（O••HA1相互作用具有明显的氢键的特征），与螺烯的π平面之间的距离为3.01Å（O••π平面的相互作用为范德华力），并由此形成独特的螺旋“回联”环境，通过后续的脱氢、氧化反应最终生成特定位点烷氧基化的产物。

图4.螺旋调控的氢导向C-H功能化机理的研究。

最后研究人员探索了该选择性远程C-H功能化对PAHs光学性质的调控。他们首先合成了一对不同位点烷氧化的N-甲基氮杂[6]螺烯，即6Haza+-OMeα和6Haza+-OMeβ。发现阳离子型6Haza+-OMe产物的吸收和荧光均出现了红移现象，这也就表明了分子中存在着“推-拉”电子效应。有趣的是，二者的荧光对溶剂的响应具有明显差异。6Haza+-OMeβ在THF中表现为蓝色的荧光，而在DCM中表现为橙色荧光，在DCM中其荧光发射红移到了630nm。然而6Haza+-OMeα在所考察的溶剂中均表现为黄绿色荧光。

图5. N-甲基氮杂[6]螺烯的选择性功能化及对荧光的调控。

综上，该工作报道了一种新颖的电化学远程C-H功能化方法。该方法不需要过渡金属催化剂及模板的辅助，通过独特的“回联”氢导向实现螺旋芳烃的选择性精准修饰。另外，这种精准的电化学功能化方法也为调控螺旋芳烃的电学和光学性质提供了一条途径。

上海交通大学化学化工学院博士后杨娜为该论文的第一作者，邱惠斌、沈程硕为该论文的通讯作者。该项工作得到国家自然科学基金委、科技部、上海市科委、上海市教委、浙江省自然科学基金委、上海交通大学、浙江理工大学项目的经费资助。

论文信息： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg6680