近日，国际权威期刊《美国科学院院报》（PNAS）在线发表了上海交通大学张江高等研究院合成科学创新研究中心瞿旭东教授课题组（生命科学技术学院）的研究成果“A Large Conserved Family of Small-Molecule Carboxyl Methyltransferases Identified from Microorganisms”，该项研究从分支杆菌体系中发现了了一个新型保守的小分子羧基甲基转移酶家族，并详细解析了其催化机制，阐述了其广阔的应用前景。副研究员林芝和2019级硕士生胡致伟为本文共同第一作者，瞿旭东教授和林芝副研究员为本文的共同通讯作者。

甲基转移酶（MTs）在自然界中普遍存在，参与到了多种重要的生命活动过程，包括信号传导、转录调控以及代谢产物的生物合成等，可根据甲基受体的不同分为氧、氮、碳、硫等甲基转移酶。其中，氧甲基转移酶占了MTs的54%，可分为羟甲基转移酶（HOMTs）和羧基甲基转移酶（CbMTs），因其重要的生物学意义和潜在的工业应用价值而被广泛关注，如亮氨酸CbMTs与阿尔兹海默症相关，邻苯二酚HOMTs可作为治疗帕金森疾病的靶点，CbMTs可用于生物燃料，药物中间体的合成等。到目前为止，HOMTs已在动植物、微生物中被广泛发现，而小分子CbMTs的研究却十分少，大部分发现于植物，并具有一定的同源性，被统称为SABATH家族。

瞿旭东教授课题组围绕甾体骨架的生物合成，近年来陆续开发了甾体核心前体的高效生物合成方法（Angew Chem Int Ed 2021, 60, 5414），以及多个重要位点的高效修饰方法（Nat Synth 2023, 10.1038/s44160-023-00280-z；Nat Commun, 2019, 10, 3378）。在前期研究分枝杆菌转化植物甾醇的过程中，课题组成员发现了两个甾体羧酸甲酯（3-OPC甲酯和3-OPDC甲酯）。在此次研究中，研究人员首先对小金色分枝杆菌中唯一的一条SABATH家族的CbMT进行了测试；实验结果排除了其参与两个甲酯化合物的合成，暗示着存在一类新型的CbMT。随后，研究人员通过巧妙的比对同功不同种分枝杆菌的基因组，从基因组编码的众多甲基转移酶中鉴定到了负责催化3-OPC发生甲酯化的小分子CbMTs，并通过体内外实验进行了功能确认。研究发现，负责3-OPC甲酯化的CbMTs与已报道的小分子CbMTs不具备同源性，具有独特的催化机制以及保守的活性位点，属于一类全新的CbMT，被新命名为OPCMTs。体内外研究还表明OPCMTs的催化效率较SABATH家族高一个数量级，且对刚性的烯酸具有宽泛的底物识别性，具有巨大的潜在工业应用价值。

生物信息学分析表明OPCMT的同源蛋白广泛存在于微生物体内，数量超过10,000个，包括一些熟知的病原微生物——肺结核杆菌和麻风杆菌等，且在多个分枝杆菌体内高度存在，但不存在于动植物中；体内敲除实验表明，OPCMTs在新金色分支杆菌中不可或缺，可能在维持生命活动中扮演着重要的角色，预示着这类蛋白可能可以发展成为一个潜在的抗菌靶点。

这项工作得到了国家重点研发计划 (2021YFC2100600 to Z. Lin, 2018YFA0900400 to X. Q.)、国家自然科学基金(31770063 to X. Q and 22107069 to Z. Lin)等科研项目的支持。

原文链接： https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2301389120