12月25日，上海交通大学生命科学技术学院/张江高等研究院孔旭东副教授和化学化工学院/张江高等研究院田长麟教授受邀在Nature Chemical Biology杂志发表了关于噬菌体展示双环肽技术进展的评述文章，介绍了该技术自2009年首次提出以来的主要发展、技术突破及其在环肽药物发现中的潜力，并展望了未来面临的挑战与机遇。

近年来，环肽作为一种潜力巨大的治疗分子，逐渐在药物研发领域崭露头角，填补了生物制药和小分子药物之间的空白。2009年，Heinis等人发表在Nature Chemical Biology上的一项成果介绍了如何通过噬菌体展示技术构建双环肽库并用于新分子筛选。Heinis团队创新性地通过引入化学交联剂对展示于噬菌体表面的线性肽分子进行环化(图1)，从而实现对庞大的化学环肽库进行基因编码和筛选。如今，Bicycle Therapeutics等生物技术公司已经将这一技术应用于多个靶点的发现，包括Nectin-4、EphA2和MT1-MMP等，并且这些候选分子目前已进入临床试验阶段。双环肽的药物开发潜力不仅限于癌症靶向治疗，还可扩展到感染性疾病、免疫性疾病等领域，展现出了较大的应用空间。

图1. 噬菌体展示双环肽示意图及典型环肽药物

尽管环肽在药物开发中显示出巨大潜力，仍需解决如何平衡亲和力、选择性、稳定性和细胞透过性等问题。尤其是针对G蛋白偶联受体（GPCR）的开发，由于GPCR的提纯困难和构象异质性，筛选过程复杂。通过高质量环肽库、智能选择策略、高通量筛选系统和AI技术，未来有望取得突破，推动环肽药物的开发进程。